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来源：小王子时间：2020/9/21

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生命科学研究一直以来都极大地推动了我们对于人类健康与疾病的理解，并且帮助我们开发出有效的药物，去攻克未解的医学难题。在人类基因组计划完成后，当今全世界生命科学研究的前沿聚焦在两个领域：人类微生物组计划和人类脑计划。本期我们围绕“监测神经调节的新途径”展开分享。

人类一直在试图理解人体自身的工作机理，但最复杂而难理解的就是我们的大脑。为探索人类大脑的奥妙，这位青年科学家研发了一种探针，可以探测两个互相在交流的神经元，是否真的来电，从而判断神经元的关系是否健康。

作为未来科学大奖周系列活动中，聚焦科技创新思想的展示，“青年秀”以“八大引领未来的前沿科技”为主题，由8位杰出华人青年科学家分享生命与健康、智能生活、能源与环境及基础科学领域中将引领未来的前沿科技及创新思想。

本届青年秀上，北京大学生命科学学院研究员，北大清华生命科学联合中心/麦戈文脑研究所研究员李毓龙发表主题演讲：新型的探针研究大脑的通讯连接。李毓龙博士一直致力于发展新型遗传编码荧光探针，助力解析生理及病理情况下神经元的通讯连接。

李毓龙，北京大学生命科学学院研究员，北大清华生命科学联合中心/麦戈文脑研究所研究员

新型的探针研究

大脑的通讯连接

李毓龙：孔子有云“工欲善其事，必先利其器”。对科学的研究来说：新的工具可以带来新的发现，新的发现将引领概念性突破。对于神经科学研究来说，新的工具尤为重要。

在我们大脑中，神经元之间形成突触结构，通过神经递质实现信息传递：以最常见的神经递质谷氨酸为例，它被包裹在突触前膜的囊泡中，可以随着神经元兴奋释放到突触间隙，作用于表达在在突出后膜的谷氨酸受体，进而激活突触后的神经元。

事实上除了谷氨酸之外，大脑中还有各种各样的神经递质，比如多巴胺、去甲肾上腺素、内源大麻素等等，它们协同实现了神经网络的复杂通讯，调控着各项神经功能。

如果把大脑比作一个宇宙的话，神经递质就像是宇宙中的暗物质：我们并不知道什么样的神经递质，什么时候释放，在哪里释放？

其中非常关键的难题在于因为我们缺乏合适的工具。

我想以多巴胺作为一个例子，我们已经知道多巴胺参与奖赏性和学习，它的稳紊乱则与帕金森氏病、成瘾等息息相关。

但是在我们的大脑中，多巴胺信号在哪里？在疾病的时候怎么变化？其实一直知道的不太清楚。

前人研究表明人的多巴胺受体蛋白在结合多巴胺时，会产生构象变化。

我们巧妙地将一个绿色荧光蛋白插入到人的多巴胺受体中，利用这种构象变化产生荧光信号，构建出第一个由基因编码的、高信噪比多巴胺的探针。

7月12日，Cell在线报道了李毓龙研究组题为Agenetically-encodedfluorescentsensorenablesrapidandspecificdetectionofdopamineinflies,fish,andmice的研究论文。该研究中开发了一系列同时具有直接、快速、高敏感度和细胞类型特异性检测的新型DA荧光探针传感器，并将其应用在果蝇、斑马鱼和小鼠中检测内源多巴胺动态变化，该探针将成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具。

它是不是真的能告诉我们在活的动物中多巴胺的信号呢？

让我举个例子，我们把这样的探针放在了活的小鼠中，利用光纤检测的小鼠脑中参与成瘾的一个重要的核团。

我们给小鼠进行训练，给他一个声音，声音之后，给了他糖水，你可以看到给糖水的时多巴胺信号瞬间上升。

这只小鼠在经过一周训练后学会了声音和糖水的偶联关系，我们发现当小鼠听到这个声音时，多巴胺就提前释放了，当它真正得到糖水奖赏时候，其实多巴胺的水平没有太大的变化。

这个实验表明利用特异、灵敏的多巴胺探针，我们可以研究在学习的时候大脑的多巴胺是怎么释放的。

通过基因工程改造，我们可以进一步提高探针的信噪比。

果蝇虽小，也能学习，多巴胺释放多少决定了学习效率的高低。

在这里，你可以看到它在给气味的时候，新型的多巴胺探针比我们第一代的信噪比有更好的提高，所以我们也可以知道果蝇这样的一个小动物，它心里是怎么想的？

除了多巴胺受体外，大脑中还存在有各种各样神经递质受体，我们以此为基础，发展出了不同的颜色的探针，和针对不同神经递质的探针。

我在这里再演示一个我们通过肾上腺素的探针来测量小鼠有压力感的时候，它的心理阴影面积。

在这个实验中，我们把光纤插在小鼠的下丘脑中，然后给小鼠一个压力测试。你可以看到小鼠在一个角落，我们接下来只做一个简单的事情——把它提起来（悬尾），你可以看到在悬尾的时候小鼠感到压力挣扎，它的肾上腺素的水平不断积累上升，直到你把它放下来，肾上腺素才慢慢下降。

大麻是近来的社会热点，人的大脑中存在大麻素受体用于检测内源大麻素，我们同样开发出了内源大麻素的探针，可以用于研究大麻成瘾的作用机制。

通过这些分子特异、细胞特异且灵敏的化学探针，我们真正的可以读出动物中是怎么思考的？它的情绪是怎么变化的？这些思维活动的神经基础是什么？

到目前为止我们已经有了三四十种这样的化学的探针，探针的发展能够让神经科学家具有了更好的“读心术”，让我们能够更加精准地研究大脑的动态的变化。最后我想要感谢我们实验室的研究生、本科生和研究经费的支持。

李毓龙

李毓龙博士本科毕业于北京大学生命科学学院，于年获得美国杜克大学神经生物学博士，之后在斯坦福大学进行博士后训练，现为北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心及北京大学麦戈文脑研究所研究员。

李毓龙实验室集中在神经元通讯的基本结构突触上，从两个层面上开展研究：一是开发前沿的工具，即开发新型成像探针，用于在时间和空间尺度上解析神经系统的复杂功能；二是借助先进的工具探究突触传递的调节机制，特别是在生理及病理条件下对神经递质释放的调节。最近，他们实验室率先开发出新型的可遗传编码的荧光探针，能够在生理和病理条件下高时空分辨率地检测多巴胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放，分别发表在Cell、NatureBiotechnology和Neuron上。他们实验室已经利用类似的策略，可以开发出检测其它神经递质/神经调质的荧光探针。

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